臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試病理學知識點精講

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第十二節(jié) 免疫耐受

大綱要求：

1.基本概念：(1)免疫耐受(2)中樞免疫耐受(3)外周免疫耐受(4)克隆缺失與克隆無能 重點

2.免疫耐受的形成：(1)影響免疫耐受形成的因素(2)形成免疫耐受的機制(3)免疫耐受的維持與終止

3.免疫耐受與臨床：(1)建立免疫耐受(2)打破免疫耐受

講義內(nèi)容：

一 基本概念：

1. 免疫耐受：抗原特異性的免疫無應答

(1) 對某種抗原產(chǎn)生免疫耐受的個體，對其他抗原仍具有正常的免疫應答能力

(2) 含義：一種特殊的免疫應答，有抗原誘導產(chǎn)生，具有特異性和記憶性

(3) 與免疫抑制不同：后者是抗原非特異性不應答或低應答

(4) 耐受原：誘導免疫耐受的 抗原

(5) 對自身抗原耐受避免產(chǎn)生自身免疫病

(6) 分類：中樞和外周

(6) 機制：克隆清除及克隆無能

2. 中樞免疫耐受：胚胎發(fā)育階段及出生后免疫細胞的中樞發(fā)育過程中，尚未成熟的t細胞與b細胞接受自身抗原的刺激，形成對自身抗原的耐受。

3. 外周免疫耐受：成熟的t細胞及b細胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正常免疫應答，而顯示免疫耐受;針對自身組織的自身反應性的t、b細胞并未完全被中樞耐受機制刪除而進入外周，處于無反應狀態(tài)。

4. 克隆缺失與克隆無能

(1) 克隆缺失：t細胞在胸腺微環(huán)境中發(fā)育時，tcr基因通過重排，產(chǎn)生多種tcr，包括識別自身抗原的tcr，但識別自身抗原的tcr與基質(zhì)細胞表面自身抗原肽-mhc復合物高親和力結(jié)合時，啟動凋亡程序被清除，胸腺內(nèi)陰性選擇;b細胞類似，在骨髓末梢通過bcr復合物與自身抗原高親和力結(jié)合時，也被免疫清除;這樣可誘導中樞耐受，胸腺微環(huán)境基質(zhì)細胞缺陷者與重癥肌無力有關(guān)

(2) 克隆無能：外周組織器官的組織特異性抗原，在t、b細胞發(fā)育過程中不在中樞表達，對其反應的t、b細胞不被清除，發(fā)育成熟，輸至外周，但處于克隆無能狀態(tài);常見機制是缺乏第二信號，如協(xié)同刺激因子不表達

二 免疫耐受形成

1. 影響免疫耐受的因素

(1) 抗原因素：

ø 維持機體免疫耐受的重要條件 是抗原的持續(xù)存在，一旦消失，重新應答，多次注射耐受原可使耐受狀態(tài)延長;

ø 小分子可溶性，非聚合狀態(tài)抗原易為耐受原，大分子顆粒狀物質(zhì)和蛋白聚合物抗原多為免疫原;

ø 表面許多相同決定簇的抗原易為耐受原;

ø 靜脈注射易誘導耐受，皮下困難

ø td抗原高、低劑量均可誘導耐受，ti抗原高劑量誘導耐受

(2) 機體因素：抗原胚胎期最易誘導耐受，新生期次之，成年期較難;同一耐受原不同遺傳背景小鼠誘生出程度不同，持續(xù)時間不同的免疫耐受;成年個體免疫抑制劑利于耐受性的誘導;常見免疫抑制措施：全身淋巴組織射線照射;應用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素a及糖皮質(zhì)激素

2. 免疫耐受形成機制

(1) 免疫清除和克隆無能機制

(2) treg誘導免疫耐受 腫瘤微環(huán)境或慢性感染發(fā)生情況下,誘導treg細胞產(chǎn)生,分泌il-10和tgf-β等因子，抑制idc分化成為dc, idc易誘導對腫瘤抗原或病原體抗原的免疫耐受

(3) 細胞因子調(diào)節(jié)免疫耐受 il-7及b細胞活化因子baff等過度表達,自身免疫性b細胞增殖過度,可打破b細胞的免疫耐受,誘導自身免疫病的產(chǎn)生

(4) 信號轉(zhuǎn)導的負調(diào)控因子維持耐受 影響t、b細胞活化的信號轉(zhuǎn)導

(5) 免疫隔離部位抗原易誘導免疫耐受：腦和眼的前房部位;交叉性眼炎。

3. 免疫耐受的維持和終止主要取決于

(1) 耐受原持續(xù)存在的時間長短，長有利于維持耐受，不存在免疫耐受消除

(2) 抗原遞呈能力的弱和強 dc處于未成熟狀態(tài)，表面ii類分子、b7低表達，有利于免疫耐受;成熟易打破耐受

(3) treg及其分泌大量抑制性細胞因子的調(diào)控 其水平上調(diào)則易誘導耐受，低表達易打破耐受

例題

最易誘導耐受的時期是

a.胚胎期

b.新生兒期

c.兒童期

d.青年期

e.老年期 答案：a，見影響免疫耐受的機體因素。

三 免疫耐受與臨床

1. 建立免疫耐受

(1) 耐受原的持續(xù)存在：自身抗原、慢性感染病毒、細菌長期體內(nèi)存在易建立長期耐受，一旦清除，耐受可消失;i型超敏反應，可多次小劑量注射變應原，誘導免疫耐受，達到治療目的

(2) 口服或靜脈注射抗原：口服免疫原誘導局部腸道粘膜特異性免疫,分泌tgf-β、il-4等因子，誘導siga和igg4的產(chǎn)生,但抑制全身免疫尤其th1型,誘導耐受;器官移植前,靜脈注射供者的同種異形的血細胞,建立耐受,延長移植器官存活

(3) 移植骨髓及胸腺誘導基因嵌合 ：同種異形器官移植前，植以同種異形骨髓及胚胎胸腺，誘導對對方組織的耐受，可預防移植物抗宿主，同時延長移植物存活

(4) 通過idc誘導treg進而誘導免疫耐受: 特殊抗原,通過改變dc的成熟度和共刺激分子表達,下調(diào)共刺激信號使特異t細胞不能活化或誘導特異性treg,分泌抑制因子,建立免疫耐受。

2. 打破免疫耐受

(1) 清除耐受原：如在慢性乙肝患者調(diào)動機體ctl免疫功能和th1細胞因子，徹底清除乙肝病毒，可打破免疫耐受

(2) 改變耐受原進入機體的方式和途徑：肌肉或皮下注射顆粒型或大分子抗原，誘導應答

(3) 上調(diào)dc成熟度和apc 功能：腫瘤細胞表面mhc分子下調(diào)或丟失，apc表面b7、cd40缺陷打破措施(1)人工補種腫瘤抗原，制備腫瘤疫苗(2)轉(zhuǎn)基因技術(shù)上調(diào)腫瘤細胞表面的mhc及第二信號分子(3)以同源異種tsa免疫，增強免疫原性，打破耐受

(4) 細胞因子的合理利用：如ifn-γ、gm-csf誘導dc成熟，抗tgf-γ抗體.

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（責任編輯：中大編輯）

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